>  资讯
资讯

Th17靶向新药兴起 谁赢在起跑线上?

浏览次数:2427

分享:

 短期内多只新药有望上市,从而成为免疫治疗最新的热点;预计几种新药的全球潜在市场将超过10亿美元。

 


 


靶向促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)已成为多种自身免疫性疾病,包括银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎患者的有效治疗方法。白细胞介素-17(IL-17)-TH17(辅助T细胞17)通路新靶点(包括细胞因子IL-17A)药物,与目前的炎性疾病治疗药物相比,可以提高疗效和安全性。

 

IL-12和IL-23抑制剂ustekinumab(Stelara,扬森),靶向于多个TH细胞通路,包括TH17细胞通路,并已获批治疗银屑病和银屑病关节炎。在ustekinumab成功的鼓舞下,一些靶向于IL-17-TH17通路靶点的晚期候选物也在寻求银屑病适应症的审批。

 

而最近IL-17-TH17靶向候选药物令人鼓舞的Ⅲ期临床试验结果,为银屑病以及其他自体免疫疾病治疗提供了新的思路。

 

短期内多只新药有望获得批准上市,预计几种靶向于IL-17-TH17通路新药所有适应症在全球潜在市场会超过10亿美元,治疗银屑病适应症的销售额有望达到5亿~10亿美元。靶向于IL-17-TH17通路药物广泛治疗几种疾病的潜在应用证明,免疫学仍然是新生物治疗方法发展一个令人兴奋的领域。


MSD (Meso Scale Discovery)提供了多种Th17系列多因子定量分析试剂盒,为药物筛选,药效评估提供了最灵敏,最稳定的多因子检测方法。

 

 

生物制品疲劳现象

 

银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病,成年人群总体发病率为2%~4%。斑块银屑病是该疾病最常见的五种形式之一,占所有病例的80%~90%。先天和适应性免疫系统的失调,包括树突状细胞激活和促炎性细胞因子分泌,导致银屑病特征皮肤炎症的发生。

 

近年来,几只单克隆抗体和抗体为基础的生物疗法已经被批准用于治疗银屑病,ustekinumab和两只TNF-特定药物依那西普(Enbrel,安进)和阿达木单抗(Humira,艾伯维)是3只最畅销的药物。口服磷酸二酯酶4(PDE4)选择性抑制剂药物apremilast(Otezla,Celgene公司)也于2014年9月在美国获得批准,治疗难治性银屑病。

 

 

然而,多达三分之一的中度至重度银屑病患者使用现有的生物制剂治疗失败,这种现象被称为生物制品疲劳现象。

 

 

IL-17-TH17通路新药

  

靶向于IL-17-TH17通路新药,包含大量针对IL-17-TH17靶点的各种炎症性疾病候选物,如IL-17A细胞因子、下游的IL-17A受体和IL-23的P19亚基,从而影响TH17细胞的分化。

 

secukinumab(诺华)和ixekizumab(礼来)都是选择性地结合与中和IL-17A的单克隆抗体,并且都成功通过治疗银屑病Ⅲ期临床试验,与依那西普相比具有优越性。对于secukinumab,诺华于2013年第四季度在美国、欧洲和日本提交了新药申请,预计2015年初监管机构会做出最终决定,其中在日本的申请已于2014年年底获得通过。ixekizumab方面,2014年8月,礼来公布其治疗银屑病良好的Ⅲ期临床试验结果,并宣布计划2015年上半年提交银屑病适应症新药申请。

 

secukinumab是目前应用适应症研究最广泛的新药,银屑病关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、哮喘和多发性硬化症仍在进行试验。

 

靶向于IL-17A的其他候选药物包括:CNTO6785(Ⅱ期,杨森);ABT-122(Ⅱ期,艾伯维)和COVA322(I/Ⅱ期,杨森),都是靶向于TNF-α;CJM112(Ⅰ/Ⅱ期,诺华);ALX-0761(Ⅰ期,默克雪兰诺)和bimekizumab(Ⅰ期,UCB),靶向于IL-17F;以及SCH-900117(Ⅰ期,默沙东)。

 

brodalumab(Ⅲ期,安进)靶向于IL-17A受体,并且是唯一作用于IL-17A下游的新药。安进最近宣布brodalumab治疗银屑病3项Ⅲ期临床试验积极结果,包括与ustekinumab成功的对照研究。

 

该领域的新药还有IL-23的P19亚基(IL-23-p19)的几只抑制剂,也进入到晚期开发阶段,包括tildrakizumab(Ⅲ期,默沙东)、guselkumab(Ⅲ期,杨森)、AMG139(Ⅱ期,阿斯利康)和BI655066(Ⅱ期,勃林格殷格翰)。LY3074828(礼来)是另一种IL-23-p19抑制剂,处于早期开发阶段(Ⅰ期)。

 

白细胞介素-17(IL-17)家族细胞因子被发现与炎症的发生有着密切的联系,是目前自身免疫类疾病治疗的热门靶点,通过促进释放前沿性细胞因子放大炎症反应。以IL-17为首的相关促炎因子逐渐成为药学、免疫学研究的热点。本文详述了几大靶向作用于IL-17A细胞因子的在研及上市药物。

 

自1993年首次发现IL-17A以来,现已有6个IL-17家族细胞因子被发现,分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。曾发表在《Nature》中的一项研究报告指出,IL-17失调与急性炎症反应相关,造成银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化症等疾病。

 

银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤疾病,多发于青壮年,全球患病人数大约1.25亿。斑块银屑病是最常见的类型,占银屑病患者的80%~90%。大约80%的患者是轻度至中度银屑病,20%属于中度至重度。银屑病关节炎与银屑病密切相关,患者的关节受到疾病侵袭,约40%的患者会发展成生理疾病或永久性关节损害,因此对疾病进行早期干预至关重要。

 

表1. 目前用于治疗银屑病的药物一览

 

 

银屑病极易复发且几乎无法痊愈,现有药物大多只能改善疾病症状。此前,银屑病治疗药物市场几乎被TNF-α抑制剂“垄断”, Enbrel(通用名:etanercept)和Humira(通用名:Adalimumab)是两大标志性畅销药物,但有近40%的银屑病患者对其无反应或治疗不足。

 

随着自身免疫疾病市场药物需求的增长,IL-17类抑制剂药物备受药学、免疫学等领域的期待,全球多家药企纷纷布局,相关药物研发陆续进入临床试验阶段,目前为止已有两款药物进入市场,IL-17抑制剂成功打破TNF-α抑制剂的市场“垄断”,为临床医生提供新的药物治疗方案。

 

 

表2. 靶向于IL-17的在研药物临床试验情况一览

 

江苏恒瑞——赢在起跑线上

 

新华社2016年10月曾报道,据中国流行病学调查显示,我国银屑病患病人数已达650万,且呈现不断上升的趋势,而多数患者会同时罹患焦虑和抑郁,严重影响生活质量。

 

 

目前,江苏恒瑞是国内唯一已明确布局IL-17单抗药物研发的药企。其自主研发的人源化单克隆抗体SHR-1314注射液,特异性结合IL-17A,阻断信号传导通路,现已获得CFDA核准的临床批件开展1期临床试验。

 

来源:CFDA

 

 

该项研究以健康成年人为研究对象,随机、双盲、平行分组设计试验,通过SHR-1314注射液单次皮下注射给药,对人体安全性、耐受性及药代动力学和免疫原性进行研究,以确定其临床使用的安全剂量范围,以给药70天后各种不良事件发生率为主要终点指标。试验组和对照组的用法设计如图所示。

 

来源:CFDA

试验方案已于2016年8月31日获得四川大学华西医院临床试验伦理分委会审查通过,计划招募试验者52人,第一例受试者于2016年10月入组。目前该试验仍处于招募状态。

 

Cosentyx——接连拿下欧美日3大市场

 

作为全球首个IL-17抑制剂,Cosentyx的上市具有里程碑意义,打破了治疗银屑病的生物制剂只能作为二线系统性疗法的瓶颈,使临床医生能够使用Cosentyx取代其他具有显著副作用的一线系统疗法,用于银屑病患者的一线治疗。2015年全球销量达2.61 亿美元。

 

 

表3. Cosentyx药物基本信息

 

Secukinumab是全人源单克隆抗体,选择性与IL-17A结合并中和IL-17A,抑制其促炎性作用。从10项超过3990例,中至重度斑块状银屑病患者参与的2期和3期临床研究的疗效和安全性结果显示,Secukinumab可使大部分患者的皮损完全或接近消失,且安全性良好。4项关键的3期研究分别为:ERASURE、FIXTURE、FEATURE和JUNCTURE。

 

 

在1306例患者的FIXTURE临床试验中,Cosentyx与Enbrel(通用名:Etanercept)进行了对比,结果显示经过12周治疗后,Cosentyx的所有检测指标均达预期目标,且在两项关键指标IGA mod 2011(研究者全球评估)和PASI 75(银屑病面积和严重程度指数75)明显优于Enbrel。自1998年上市以来,Enbrel在银屑病治疗中占据大量市场份额,2015年全球销售额达86.97亿美元。

 

FIXTURE临床试验结果分析

 

但事实上与TNF-α抑制剂Enbrel相比,强生推出的Stelara作为治疗银屑病的抗IL-12及IL-23药物,于2009年上市,才是Secukinumab真正需面对的最直接的竞争对手。此前,诺华曾在2016年美国皮肤学会年会宣布,CLEAR研究结果显示Cosentyx优于Stelara。

 

此外,礼来推出的同靶点新药ixekizumab也于2016年获FDA批准进入市场参与竞争。

 

Taltz——又一抢占市场份额的IL-17抑制剂

 

Taltz是靶向促炎性细胞因子IL-17A的单克隆抗体,可以抑制与斑块状银屑病发生有关的炎症反应。其活性成分ixekizumab与引起炎症的IL-17A黏合,但不与细胞因子IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E或IL-17F结合,具有很高的亲和力与特异性。

 

 

表4. Taltz药物基本信息

 
 

FDA批准该药用于系统治疗(systemic therapy,即全身疗治)或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者,与Cosentyx一样以静脉注射的方式给药,FDA药品评价与研究中心的Julie Beitz博士曾公开表示:“Taltz的获批为帮助患者减轻由斑块状银屑病引起的皮肤炎症和不适提供了另一种重要的治疗选择。”

 

Taltz获批主要基于一项3866名患者的3期临床试验,这是迄今为止针对中度至重度斑块状银屑病患者所开展的规模最大的3期临床试验。试验的三项关键研究结果显示ixekizumab达到所有主要终点及关键次要终点,且在所有活性对照研究中,各项皮损消退指标均优于Enbrel(通用名:Etanercept)。

 

目前,礼来正在推进ixekizumab治疗银屑病关节炎及其他炎症性疾病的相关临床研究。

 

参考资料

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1512711

http://pi.lilly.com/us/taltz-uspi.pdf

http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlistdetail

http://www.drugs.com

http://www.pmlive.com/pharma_news/novartis_secukinumab_tops_enbrel_in_psoriasis_study_487824

 

Novartis. Cosentyx (secukinumab) draft label. October 2014.

 
上海优宁维生物科技股份有限公司

微信平台:优宁维科学仪器
 

 

上海优宁维生物科技股份有限公司

试剂 | 耗材 | 仪器 | 软件 | 定制 | 实验服务 | 供应链

免费热线:4008-168-068

咨询邮箱:info@univ-bio.com

订购商城:www.univ-bio.com

微信公众平台:优宁维抗体专家,欢迎关注!

小优博士(小程序):5大课堂, 让你的科研不再难!

公众号
小程序